Za potpuno razumevanje ovog posta preporučujem da se prvo pročita post o depresiji.
Nedavno je objavljen izuzetno važan (moglo bi se reći i revolucionaran) rad o apstinencijalnom sindromu kod osoba koje prestanu da uzimaju antidepresive. Prošlo je 10 godina od prvog istraživanja koje je dovelo u pitanje efikasnost antidepresiva. Glavna tema u psihijatrijskim naučnim krugovima po pitanju farmakoterapije depresije vodi se oko pitanja „da li lekovi rade“, odnosno da li zaista leče depresiju ili je to samo placebo efekat. Pitanje bezbednosti je negde stavljeno sa strane zato što je dogma bila da su antidepresivi bezbedni. Primećena su prolazna neželjena dejstva u vidu mučnine, zatvora, dijareje, suvih usta, poremećaja seksualne želje i funkcije, kod pojedinih povećanje apetita i težine, itd, ali su ti efekti bili relativno retki, prolazni ili blagi u intenzitetu i podnošljivi za većinu. Najznačajniji primećeni neželjeni efekat ticao se paradoksalnog povećanja suicidalnosti kod tinejdžera. Čak je Američka agencija za kontrolu lekova 2004. godine uvela da na kutijama antidepresiva stoji napomena da je ovo moguće neželjeno dejstvo.
Iz nekoliko razloga ovo ipak nije značajnije uticalo na opštu upotrebu antidepresiva. Prvo, zato što je ovo uočeno samo kod mlađih od 18 godina (i kod njih jeste u narednim godinama smanjeno prepisivanje antidepresiva, ali se vremenom ono opet vratilo na nivoe od pre uvođenje pomenutog upozorenja), dok isto nije važilo za starije. Drugo, što je suicid ipak jako redak događaj i apsolutni rizik je samim tim vrlo nizak. I treće, što postoje brojna pitanja u vezi sa ispravnošću samog zaključka. Za većinu pacijenata antidepresivi su važili za bezbedno rešenje jednog ozbiljnog oboljenja, kako je predstavljana depresija, iako je sama ta premisa vrlo upitna.
Zemljotres u istraživačkim krugovima
Sada se javlja gotovo šokantno istraživanje gde je analizom 14 studija poređenja lekova ustanovljeno da preko 50% pacijenata na antidepresivima po isključivanju istih imaju nekakve neželjene efekte koji su posledica tog isključivanja (apstinencijalna kriza). Kod polovine njih (odnosno 25% svih pacijenata) ti neželjeni efekti su izuzetno teški. Druga važna stvar koju su pronašli je da ti simptomi neretko traju i po nekoliko meseci. Već duže vreme je u naučnoj zajednici poznato postojanje apstinencijalnog sindroma kod skidanja sa antidepresiva, ali je stav bio da je on redak i kratak (do dve nedelje). Iz tog razloga je ovo važan nalaz, jer je značajno različit od onoga što je do sada bilo prihvaćeno mišljenje!
Priču čini posebno interesantnom to što postoje slojevi ispod ovog nalaza koji otvaraju nova pitanja.
Prvo i očigledno je da je potrebno napraviti novu procenu odnosa štete i koristi (eng. „cost/benefit analysis“) od uvođenja antidepresiva, jer izgleda da taj odnos značajno povećava potencijalnu štetu u odnosu na već vrlo diksutabilnu ili malu korist koju njihova upotreba donosi.
Drugo, postavlja se pitanje šta činiti sa osobama koje su trenutno na antidepresivima, pa postoji potreba za edukacijom psihijatara u pogledu pružanja pomoći pacijentima kako da se “skinu” sa lekova.
Ali ono što nije odmah očigledno, a jednako je važno, je što ovaj nalaz dovodi u pitanje ne samo farmakoterapijski pristup depresiji, već naše shvatanje depresije kao poremećaja uopšte. Naime, jedan od osnovnih postulata koji se uči još na studijama medicine, a posebno se učvršćuje tokom specijalizacije je da je depresija dominantno rekurentan poremećaj (povratne prirode, ponovo se javlja). To je poremećaj koji dolazi i odlazi u periodima, nije konstantan. I to bez sumnje za neke pacijente jeste tako. Ali sada se priča komplikuje.
Prvo da naznačim da su dva osnovna simptoma koji se javljaju u apstinencijalnom sindromu:
1) visoka anksioznost, koja je vrlo povezana sa depresijom. Anksiozni ljudi češće postaju depresivni i obrnuto, i
2) nesanica, koja je takođe jedan od kriterijuma za depresiju i jedan od najčešćih simptoma depresije.
Ako imamo na umu ova dva simptoma i njihovu povezanost sa kliničkom slikom depresije, možemo da razumemo zašto je trebalo ovoliko dugo da se raščlane apstinencijalni sindrom i depresija. Takođe, dovodi se u pitanje i naše tumačenje ponovne pojave depresije kod osoba koje prekidaju antidepresivnu farmakoterapiju. Da li je zaista depresija toliko često povratna ili mi u pokušaju da pomognemo pacijentima kod nekih nenamerno pravimo zavisnost od antidepresiva, čije simptome ne prepoznajemo u toku isključivanja leka zbog sličnosti sa depresijom i tumačimo je kao povratnu depresiju?
Na makro planu, iz narednog grafikona možemo videti kako to potencijalno izgleda:
Vidimo da je u poslednjih deset godina broj antidepresiva koji su prepisani u Engleskoj udvostručen. Za sve to vreme broj novodijagnostikovanih je svake godine skoro isti. Dakle, povećanje nije posledica povećanja broja osoba kod kojih se dijagnostikuje depresivni poremećaj, već što ti ljudi postaju višegodišnji ili višedecenijski korisnici antidepresiva. I sad se postavlja pitanje, da li oni ne mogu da prestanu da uzimaju lekove zato što je depresija hronična, povratna bolest ILI zato što čim probaju da prestanu dobijaju anksioznost i nesanicu i počinju ponovo da uzimaju lekove jer misle da je to vraćanje depresije?
Do sada bi skoro svi lekari, a samim tim i pacijenti, verovali da je u pitanju prva opcija. Posle ovog istraživanja svi mi moramo da se zamislimo i:
1) budemo mnogo oprezniji pri uključivanju antidepresiva,
2) značajno sporije ih isključujemo, i
3) spremimo pacijenta da određeno vreme može biti problema u vidu apstinencijalnih simptoma i da u tom slučaju ne paničimo ni mi, ni oni.
Kliničke studije
Još jedna izuzetno važna stvar koju ovaj nalaz dovodi u pitanje su sva dosadašnja istraživanja efikasnosti antidepresiva. Naime, kada želimo da utvrdimo da li je neki lek efikasan, mi moramo da uradimo kliničku studiju. Ona se radi (najčešće, a postoje i varijacije) tako što se pacijenti podele na pacijente koji primaju lek i pacijente koji primaju placebo (ne-lek, pilula koja nema aktivnu supstancu u sebi). Pacijenti i lekari ne znaju šta pacijent dobija (to se iz relevantne centrale dostavlja neobeleženo, sa šifrom). Pacijenti koji se prvi put javljaju lekaru se gotovo nikada ili jako retko uvode u takve studije. To znači da su pacijenti u tim studijama već koristili neki antidepresiv. Ali (uz njihovu saglasnost), oni se isključuju sa leka na dve nedelje kako bi se lek iščistio iz organizma (što je igrom slučaja i period koji je do sada smatran da je dovoljan da prođu apstinencijalni simptomi) i tek onda počinju da dobijaju novu pilulu, koja može biti novi lek ili placebo (ne znaju). Pacijentima se, uz pomoć određenih upitnika, meri stanje u trenutku početka uzimanja novog leka (ili placeba) i nakon nekoliko nedelja (4 do 8 najčešće) se porede dve grupe. Tu dolazimo do začkoljice u priči koja se sada uvodi. Upitnici UVEK imaju pitanja o anksioznosti i nesanici (jer su to česti simptomi u depresiji) i dodaju se na ukupan skor stanja pacijenata. Ako imamo dva pacijenta koja su skinuta sa prethodnog antidepresiva pre dve nedelje i testiramo ih, oni će moguće zbog apstinencijalnog sindroma imati visoke ocene za nesanicu i anksioznost. Jedan od njih će dobiti novi lek, koji se testira, i zbog ponovnog dolaska aktivne supstance koja utiče na iste receptore (svi antidepresivi imaju relativno sličan mehanizam dejstva, sa određenim varijacijama) njegova apstinencijalna kriza će proći, pašće anksioznost i bolje će spavati. S druge strane, drugi pacijent će dobiti placebo i receptori će ostati ogoljeni. Pošto sada znamo da apstinencijalna kriza kod nemalog broja pacijenata traje i više meseci, anksioznost i nesanica te osobe neće prolaziti do kraja istraživačkog perioda (1-2 meseca) i te ocene će ostati visoke. Kada se uporede prvi i drugi pacijent, ocene se razlikuju i deluje da lek radi. Međutim, postavlja se pitanje da li se ocene zaista razlikuju zbog uticaja leka na depresivni poremećaj ILI je to posledica zavisnosti koju smo mi lekari prethodno u svom neznanju izazvali i za koju ni pacijent nije znao da je ima? Ovo pitanje je posebno važno s obzirom na to da je razlika u poboljšanju koja postoji u istraživanjima između antidepresiva i placeba već jako mala, svega oko 3 boda. U najčešće korišćenom upitniku nesanica nosi 6 bodova, a psihička anksioznost 4. Nije teška računica i jasno je da sa novim znanjima o apstinencijalnom sindromu celokupan rezultat svih dosadašnjih kliničkih studija može da se okrene naglavačke. Ali i ne mora.
Da ne bude zabune, ja ne tvrdim da sigurno antidepresivi nisu bolji od placeba, već da moramo da dobro promislimo i kritički posmatramo dosadašnje rezultate. Šta to definitivno znači za efikasnost antidepresiva znaćemo tek kada se urade nove kliničke studije koje će uvažiti ovu novu realnost i probati da u dizajnu studije reše taj problem.
Istraživanje je toliko revolucionarno ne samo zbog novih zaključaka koje donosi, već i zbog toga što dovodi u pitanje mnoge stvari za koje smo mislili da su nesporne. Lično ne pamtim kada sam bio toliko uzbuđen zbog nekog rada i radujem se narednim godinama i promenama do kojih će, čini mi se, morati da dođe u našem pristupu depresivnom poremećaju, njegovom istraživanju i njegovoj terapiji.
